Hoàng Dược Sư không xuất hiện nhiều trong Thần điêu hiệp lữ. Sau khi Hoàng Dung kết hôn với Quách Tĩnh và chấp nhận làm quan ở Tương Dương, thường áp đặt lễ nghĩa, Hoàng Dược Sư rất chán ghét và luôn tránh mặt họ. Nếu Quách gia đón Kha Trấn Ác về sống cùng con cháu ở Đảo Đào Hoa thì Hoàng Dược Sư lại bỏ đi đất liền, nếu Quách gia về đất liền thì Hoàng Dược Sư lại bỏ về Đảo Đào Hoa.

Trong phần này, ông nhận Trình Anh làm đệ tử và truyền thụ Lạc Anh Kiếm Pháp, cùng phần lớn các bộ môn võ công Đào Hoa cho Trình Anh. Sau đó, ông gặp Dương Quá và dạy chàng Ngọc tiêu kiếm pháp và Đạn chỉ thần công, nhờ mến mộ tính cách quái dị của Dương Quá. Tiếp đó lại giúp Dương Quá đánh đuổi Lý Mạc Sầu. Sau cùng hợp sức với Quách Tĩnh, Hoàng Dung đánh lui quân Mông Cổ tại thành Tương Dương.

Cuối truyện, trong lần Hoa Sơn luận kiếm thứ ba, Hoàng Dược Sư vẫn được xếp vào Thiên Hạ Ngũ Tuyệt tiếp tục đứng phía đông, mang danh Đông Tà, bên cạnh Trung Ngoan Đồng Châu Bá Thông, Bắc Hiệp Quách Tĩnh, Tây Cuồng Dương Quá và Nam Tăng Nhất Đăng đại sư (vốn là Nam Đế Đoàn Trí Hưng năm xưa).

Cảm khái ông, nhà thơ dịch giả Nguyễn Tôn Nhan viết:

Ðộc tôn duy ngã, chốn Ðào Hoa chơi